Мутация MDR1 – что нужно знать?

Сегодня изучение генетики становится неотъемлемой частью ветеринарии домашних животных. Например, мутация, скрытая в генетическом коде многих племенных собак, делает некоторые лекарственные средства токсичными для них. Общественная осведомленность об этой мутации растет, но многие популярные веб-сайты распространяют ошибочную информацию.

Мутация MDR1

В 2001 году Катрина Милей (кандидат наук и ветеринарный врач) обнаружила, что колли и некоторые другие пастушьи собаки имеют дефект в гене MDR1 (множественная лекарственная резистентность 1). Также этот ген обозначают как ABCB1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер). Мутация MDR1 вызывает изменение кода важного компонента гематоэнцефалического барьера – P-гликопротеина.

P-гликопротеин

В норме P-гликопротеин функционирует как насос, перенося потенциально токсичные соединения из центральной нервной системы (ЦНС). Он также переносит субстраты лекарственных веществ через клеточные мембраны и из организма. Это происходит на уровне желчных канальцев, эпителиальных клеток кишечника и эпителиальных клеток проксимальных канальцев в почках.

Однако, когда присутствует мутация MDR1, P-гликопротеин сильно изменен, что делает его неэффективным. Субстраты для P-гликопротеина, включая некоторые распространенные лекарства, остаются в ЦНС в токсических уровнях или неправильно метаболизируются или выводятся из организма. Это может привести к тяжелым и потенциально опасным побочным реакциям. Кроме того, дальнейшие исследования показали, что Р-гликопротеин играет определенную роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. У собак, гомозиготных по мутации MDR1, эта важная система гормональной обратной связи функционирует не нормально, вызывая более низкие уровни кортизола. Эффект этого проявляется в периоды сильного стресса, например, болезни или экстремальной физической нагрузки. Эти собаки могут плохо переносить подобные повышенные затраты энергии и демонстрировать наличие относительной недостаточности надпочечников.

Наследование мутации MDR1

Как и у людей, собаки наследуют 1 экземпляр гена от отца и 1 от матери. Таким образом, полный геном содержит 2 копии каждого гена (по 1 от каждого родителя). Если собака наследует 1 нормальную копию гена и 1 мутантную копию, собака считается гетерозиготной по этой мутации. Собака с 2 ненормальными копиями называется гомозиготной. Здоровые собаки несут 2 копии нормального гена.

Сложно говорить о генетических результатах, как о “положительных” или “отрицательных”, поскольку их значение в некоторых контекстах может быть неоднозначным. В случае мутации MDR1, которая является доминантной, использовать слово “носитель” для гетерозиготных собак неверно. Как гетерозиготные, так и гомозиготные собаки могут иметь интоксикацию при назначении P-гликопротеиновых субстратов.

Породы

В 1980-х годах, когда начали использоваться новые паразитициды, такие как ивермектин, владельцы колли и ветеринары начали сообщать о побочных реакциях на эти лекарства. Владельцы собак пытались определить, какие собаки склонны иметь подобную реакцию, основываясь на фенотипе, например, окрасе. Даже было правило “белые ноги – не лечить”, что означало, что собаки с белыми ногами считаются более восприимчивыми к токсичности ивермектина.

Из-за регулярных сообщений о токсичности ивермектина у колли, эта порода стала первой моделью для генетических исследований, чтобы больше узнать о новой мутации. Выяснилось, что не только колли, но и другие пастушьи собаки имеют эту мутацию.

Ген пастушьих собак

Используя современные эволюционные генетические методы, ученые проследили историю этой мутации. Она впервые появилась у пастушьих собак Великобритании в конце XIX века, до того, как колли оформилась как порода. Эта неизвестная собака, возможно, обладала некоторой желательной особенностью или навыками, а это означало, что она передавала свои гены многочисленным потомкам. Так мутация MDR1 передавалась из поколения в поколение, благодаря поколениям заводчиков.

В конце концов, когда породы разделились, мутация распространилась сразу в нескольких породах. Анализируя, когда в генеалогическом древе породы разделились, генетики могут предсказать, какие породы потенциально имеют мутацию MDR1.

Исторические отношения между современными породами колли описали в Калифорнийском университете. Это упрощенная схема. Колли и другие породы происходят от римских пастушьих собак, пастушьих шпицев и кельтских собак. Однако это древо отображает только колли и родственные породы, которые произошли от рабочих овчарок / колли Великобритании.

Это древо не означает, что существует только один тип каждого предка пастушьих собак. Во всей Великобритании существовало множество местных вариаций / подтипов между регионами и в них, а также общие типы внутри регионов, что слишком сложно для отображении на этой диаграмме.

Мутация MDR1 была найдена у 10 пастушьих пород, 2 борзых и метисов (см. Таблицу 1). Колли имеют одну из самых высоких частот встречаемости мутации – около 70% гомозиготных или гетерозиготных особей. Австралийские овчарки и шелти также ей подвержены. Считается, что широкая распространенность мутации MDR1  у длинношерстных уиппетов и шелковистых виндхаундов связана с примесью крови колли-носителя мутации при создании породы.

Таблица 1. Породы, имеющие мутацию MDR1

Порода	% встречаемости
Колли	70
Длинношерстный уиппет	65
Австралийская овчарка	50
Мини австралийская овчарка	50
Макнаб	30
Шелковистый виндхаунд	30
Английская овчарка	15
Шелти	15
Немецкая овчарка	10
Метисы колли и других пастушьих пород	10
Беспородные собаки	5
Бобтейл	5
Бордер колли	<5

Лекарственные препараты

Ивермектин

Ивермектин – это препарат, о котором наиболее часто вспоминают при упоминании мутации MDR1, хотя многие другие препараты также могут вызывать токсические побочные реакции.

Список лекарственный препаратов, у которых известны токсические побочные реакции у собак с мутацией MDR1

Ацепромазин	Эритромицин	Паклитаксел
Апоморфин	Ивермектин	Селамектин
Буторфанол	Лоперамид	Винбластин
Дорамектин	Мильбемицин	Винкристин
Доксирубицин	Моксидектин	Винорелбин

Из-за широкой распространенности этой информации, многие заводчики и веб-сайты рекомендуют избегать всех лекарственных препаратов, содержащих ивермектин, включая те, которые применяются для профилактики дирофиляриоза. Однако на самом деле только высокие концентрации ивермектина, такие, как те, которые используются для лечения паразитарных заболеваний, не следует использовать у собак с мутацией MDR1. Дозы препаратов ивермектина, рекомендованные для профилактики дирофиляриоза, безопасны для собак с мутацией MDR1.

Кроме того, следует держать собак с мутацией MDR1 подальше от сельскохозяйственных животных, обработанных ивермектином. Даже собаки, не несущие мутантный ген, могут подвергаться воздействию токсичных доз этого препарата, если они съедят фекалии коров, лошадей или овец, недавно прошедших противопаразитарную обработку.

Мильбемицин оксим

Мильбемицина оксим (Мильбемакс и др. препараты) безопасен для MDR1 собак в рекомендованных дозах.  Токсический эффект проявляется только при 10- и более кратном превышении рекомендованных доз.

Другие лекарственные средства

Для ряда анальгетических и химиотерапевтических препаратов рекомендовано снижение стандартной дозировки для собак с мутацией MDR1. Также следует обратить внимание на антидиарейный препарат – лоперамид. На данном этапе исследований рекомендуется заменять его на другие антидиарейные препараты у собак с мутацией MDR1.

Заблуждения

Распространено заблуждение о том, что метронидазол также имеет токсическое действие на собак с мутацией MDR1. Метронидазол назначают для лечения простейших и анаэробных бактериальных инфекций. Известно, что этот препарат вызывает дозозависимые неврологические побочные эффекты, но они не связаны с функцией P-гликопротеина.

Кроме того, мутация в гене MDR1 никак не влияет на применение вакцин. Собак, несущих мутантный ген, следует вакцинировать согласно стандартной схеме.

Значение мутации MDR1 для ветеринарии и разведения

До появления генетического теста на мутацию MDR1 врачи рекомендовали избегать тех препаратов (и придерживаться рекомендованных дозировок!), которые выводятся P-гликопротеином. Сегодня многие врачи рекомендуют владельцам колли и других пород, имеющих эту мутацию, провести генетический тест. Тест доступен в компании Зооген.

В породах с частотой мутации MDR1 > 30% не рекомендуется исключение всех собак, несущих один или оба мутантных гена, из-за риска возрастания числа других нежелательных генетических признаков или проблем со здоровьем. Однако следует постепенно удалять из разведения производителей, несущих оба мутантных гена для снижения распространения мутации.

Результаты подбора пар по мутации MDR1

	Здоровый кобель	Кобель-носитель, гетерозиготный по MDR1	Кобель, гомозиготный по MDR1
Здоровая сука	100% здоровые щенки	щенки здоровые и носители	щенки 100% носители
Сука-носитель, гетерозиготная по MDR1	щенки здоровые и носители	все возможные комбинации	щенки-носители и гомозиготные по MDR1
Сука, гомозиготная по MDR1	щенки-носители	щенки-носители и гомозиготные по MDR1	100% гомозигот по мутации MDR1

Ссылки:

1. Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics 2001;11(8):727-733.
2. Mealey KL, Gay JM, Martin LG, Waiting DK. Comparison of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in MDR1-1Δ and MDR1 wildtype dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007;17(1):61-66
3. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, et al. Breed distribution and history of canine MDR1-1Δ, a pharmacogenetics mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Proc Natl Acad Sci U S A2004;101(32):11725-11730.
4. Affected breeds. Washington State University Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory website. vcpl.vetmed.wsu.edu/affected-breeds. Accessed July 2017.
5. Problem drugs. Washington State University Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory website. vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs. Accessed July 2017.
6. Mealey KL, Burke NS. Identification of a nonsense mutation in feline ABCB1. J Vet Pharmacol Ther 2015;38(5):429-433.
7. Hitoshi Kitagawa, Yoshihide Sasaki, Katsuya Kitoh et al. Clinical Safety of Milbemycin Oxime in Collies Journal of the Japan Veterinary Medical Association, Volume 45 (1992) Issue 12 Pages 953-955
8. Sherman JG, Paul AJ, Firkins LD. Evaluation of the safety of spinosad and milbemycin 5-oxime orally administered to Collies with the MDR1 gene mutation. Am J Vet Res. 2010 Jan;71(1):115-9. doi: 10.2460/ajvr.71.1.115.